原标题:图解 | 单克隆免疫球蛋白相关性肾病(进阶版)

定义

Circulating free DNA or Cell free DNA
(cfDNA):循环游离DNA或者细胞游离DNA,释放到血浆中的降解的DNA片段。

广州市红十字会医院 江 杰 综述 刘 岩
审校关键词:透析中肠外营养(intradialytic parenteral nutrition IDPN)
维持性血液透析(Maintained hemodialysis,MHD)
营养不良-炎症综合征(Malnutrition inflammation syndrome MICS) 营养不良
营养干预
研究发现绝大多数透析患者蛋白质和能量摄入不足,维持性析血液透析(Maintained
hemodialysis,MHD)患者营养不良发生率非常高,而营养不良直接导致患者住院率和死亡率增加,通过营养干预改善患者的营养状态,提高生活质量和延长患者寿命,减少住院率,节约医疗资源。因为较多原因引起患者能量蛋白摄入不足,营养不良发生率高,而对MHD患者疾病的发展及合并症形成的作用明显,因此透析中肠外营养的营养支持疗法越来越引起临床工作者的重视。但是目前对安全有效的IDPN的研究有限。1.透析患者营养不良
1999年Stenvinker等[ 1 ]提出营养不良-炎症复合体综合征(Malnutrition
inflammation syndrome MICS)和营养不良- 炎症- 动脉粥样硬化(Malnutrition
inflammation athrosclerosis syndrome.
MIAS)这两个新概念,为慢性肾衰竭并发症的研究开辟了新的视野。尿毒症患者心血管疾病与营养不良互为因果,其中炎症在两者之间起关键作用。这种持续性炎症状态并非由外源性病原微生物感染或体内机会性病原微生物感染引起,
而是由不同透稀方式.透稀膜的生物相容性.透稀液的质量透稀通量大小.透稀器复用的影响,机体在微生物、内毒素、各种化学物质、补体、免疫复合物.高同型半胱氨酸.糖基化终产物(AGEs、晚期蛋白质氧化产物等的刺激下,以单核巨噬细胞系统激活,
如生长因(如PDGF、TGF2β、b2FGF)
、细胞因子(白介素-1.TNF-α).等为主的促炎症细胞因子释放为主的缓慢发生和持续存在的轻微炎症反应,
主要表现为全身循环中炎性蛋白、炎症性细胞因子升高,
导致患者出现各种并发症的非显性炎症状态, 具有持续及相对隐匿性,
其实质是免疫性炎症( Immunity inflammation) [ 1 ]
。最终通过基因调控导致各种肾脏和其他靶器官损害。
微炎症状态和营养不良是相互影响的,
透析患者的血清白蛋白水平与系统炎症反应存在着密切的相关性。一些观察者认为,营养不良-炎症反应综合征(Malnutrition2in2flammation
comp lex syndrome,
MICS)是维持性血液透析患者最强的死亡和预后不良的征兆,甚至强于一般的危险因素[
3.4]
。其中炎症可以导致营养不良,营养不良可以影响炎症反应。但是缺少前瞻性研究明确两者的具体关系,进一步明确两者的关系成为临床提供有效治疗措施的关键。

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基本属性

  • 长度
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    Azad A A, Volik S V, Wyatt A W, et al. Androgen Receptor Gene
    Aberrations in Circulating Cell-Free DNA: Biomarkers of
    Therapeutic Resistance in Castration-Resistant Prostate
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在167bp左右(对应染色小体长度)有一个峰,并且其它的峰有着10.5bp的周期波动,对应着核小体核心DNA的螺距

Snyder M W, Kircher M, Hill A J, et al. Cell-free DNA comprises an in
vivo nucleosome footprint that informs its tissues-of-origin[J].
Cell, 2016, 164(1-2):57.

  • 生物学来源
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    pancreatic cancer and healthy controls[J]. Pancreas, 1998,
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  2. 移植物或者胎儿的游离DNA(参考文献见下)

  3. 自主激活的DNA的释放

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    About the possible origin and mechanism of circulating DNA
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  • 应用
  1. 胎儿的DNA会游离到孕妇的血液中,怀男孩的孕妇血液可以检测到Y染色体,还可用于产前检测,21和18三体

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    screening.N Engl J Med 2014;370:799–808

  2. 器官移植免疫排斥产生的细胞死亡,DNA会释放到血液中,因此用于器官移植状态的监控

    Beck J, Oellerich M, Schulz U, Schauerte V, Reinhard L, Fuchs U,
    et al.Donor-derived cell-free DNA is a novel universal biomarker
    for allograft rejection in solid organ transplantation. Transplant
    Proc 2015;47:2400–3

  3. cfDNA浓度与外伤、烧伤的损伤水平有关

    Butt AN, Swaminathan R. Overview of circulating nucleic acids in
    plasma serum. Ann N Y Acad Sci 2008;1137:236–42

  4. 高浓度cfDNA也用于ICU死亡的预测,也可用于预测脓毒症和脓毒性休克,无菌性炎症,心肌梗死和无影像学结果的中风患者患病情况。

    Volik S, Alcaide M, Morin R D, et al. Cell-free DNA (cfDNA):
    Clinical Significance and Utility in Cancer Shaped By Emerging
    Technologies[J]. Molecular Cancer Research Mcr, 2016:898-908.

  5. 肿瘤来源的cfDNA,可以发现肿瘤相关的突变、杂合子缺失(LOH)、基因扩增、癌病毒DNA、抑癌基因启动子区的超甲基化,因此可以实现在无创条件下研究肿瘤DNA

    Stroun M, Anker P, Maurice P, Lyautey J, Lederrey C, Beljanski M.
    Neoplastic characteristics of the DNA found in the plasma of
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    Chen XQ, Stroun M, Magnenat JL, Nicod LP, Kurt AM, Lyautey J, et
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    cancer patients.
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    carcinoma
    patients. Clin Cancer Res 1999;5:1381–6
    Mutirangura A, Pornthanakasem W, Theamboonlers A, Sriuranpong
    V,Lertsanguansinchi P, Yenrudi S, et al. Epstein-Barr viral DNA in
    serum of
    patients with nasopharyngeal carcinoma. Clin Cancer Res
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    Esteller M, Sanchez-Cespedes M, Rosell R, Sidransky D, Baylin SB,
    HermanJG. Detection of aberrant promoter hypermethylation of tumor
    suppressor
    genes in serum DNA from non-small cell lung cancer patients.
    Cancer Res1999;59:67–70.

  6. 核小体在TSS区是否占据,影响cfDNA的深度,因此可以用来推测基因的表达情况

    Ulz P, Thallinger G G, Auer M, et al. Inferring expressed genes by
    whole-genome sequencing of plasma DNA.[J]. Nature Genetics,
    2016, 48(10):1273.

  1. 影响透析患者营养不良因素 蛋白能量营养不良(Protein Energy
    Malnutrition, PEM)在维持性血液透析(Maintained
    hemodialysis,MHD)患者发病率为23%~76%,其中6%~8%为严重蛋白-能量营养不良[1.2]。血清白蛋白浓度由
    4.0g/dl,降至3.5g/dl时,死亡率提高1倍,当浓度继续降至3.0~3.5g/dl时,相对死亡风险会增至5倍,Lowrie
    et al. Am J Kid
    Dis,15:458,1990透析患者营养不良严重影响患者的生存质量和生存时间,同时由于营养不良是的患者罹患率和死亡率增高,造成巨大的医疗费用开支。慢性透析患者发生PEM的主要原因有:蛋白-能量摄入不足,蛋白质和氨基酸在透析液中丢失,蛋白质的合成减少和分解增加。在美国,KDOQI
    推荐透析患者的蛋白摄入量应该在1.2 -1.3g/kg.d ,热量为30~35 kcal/kg.d
    ,但研究发现,透析患者实际蛋白质摄入0.94~1g/kg.d,热量摄入24~27
    kcal/kg.d,造成透析患者营养素摄入不足的主要原因包括:味觉异常,胃肠病变,炎症/感染,药物影响,精神因素(抑郁,贫穷及嗜酒或药物成瘾)
    ,透析不充分,透析后乏力,心血管不稳定等。在我国,随着透析治疗技术迅速普及,慢性病如糖尿病和高血压发病率快速增加,加上人口老龄化,透析患者数量会迅速增多,而现阶段,维持性血液透析患者的营养状况不容乐观,
    最近上海和北京报道,我国透析患者营养不良发生率在50-68%。 3.
    维持性血液透析患者营养不良对的后果 营养不良也参加营养不良- 炎症-
    动脉粥样硬化(Malnutrition inflammation athrosclerosis syndrome.
    MIAS)的过程:营养不良导致贫血加重,低蛋白血症和贫血导致罹患感染的危险增加,后者与持续的微炎症状态又加重营养不良和贫血,而且两者共同作用可能损害患者靶器官:心血管事件增加及残存肾功能下降[3.4]。
    4.透析患者营养不良的评估
    对于透析患者营养评估非常困难,尤其是热量和蛋白质摄入量的评估,近年营养不良评估有以下几个方面:1)改良SGA评价法。2)人体学测量:
    包括相对体重、三头肌皮褶厚度、上臂肌肉周径、上臂中部肌肉周径生化免疫测定:
    白蛋白、转铁蛋白、前白蛋白、尿素氮、血肌酐血清氨基酸谱。
    5.营养不良的干预治疗
    维持性血液透析患者营养不良发生率高,临床评估非常困难,而CKD及ESRD患者中营养不良在营养不良-
    炎症- 动脉粥样硬化(Malnutrition inflammation athrosclerosis syndrome.
    MIAS)的发生发展中起重要作用,因此,对于透析患者营养不良应该以预防为主。包括给与正确的健康饮食教育,透析中口服营养干预,透析中胃肠外营养干预,生长因子,及雄激素等药物治疗。
    1)肠内营养干预治疗 2)透析中肠外营养
    正因为较多原因引起患者能量蛋白摄入不足,营养不良发生率高,而对MHD患者疾病的发展及合并症形成的作用明显,因此透析中肠外营养的营养支持疗法越来越引起临床工作者的重视。有研究表明MHD患者存在明显的血清氨基酸谱改变,以必须氨基酸为主[5],不同膜对血清氨基酸谱的影响是有区别的,但最终都导致了血清氨基酸的丢失或激发蛋白质分解,因此是诱发营养不良的重要因素,而在透析过程补充氨基酸可能是一条有益途径[6]
    2002年Lara B.
    Pupim[7.8]等在一个随机对照研究中观察病人透析前2小时.透析中及透析后2小时的蛋白质代谢情况发现予IDPN治疗组蛋白质代谢为正氮平衡.蛋白质的合成代谢明显增加.分解代谢降低,与对照组有明显差异.同年Cherry
    N, Shalansky
    K[9].对他们中心所有透析病人为期3-6个月的IDPN,发现患者体重指数.血浆白蛋白明显增高,副作用主要见于体液负荷增加以及高甘油三酯血症.也有研究表明IDPN在小孩以及老年的血液透析患者中能明显改善营养不良状态及降低死亡率,2007年Joannidis
    M, Rauchenzauner
    M等在对6个营养不良-炎症综合征及6个对照组同时给予IDPH发现有MICS组蛋白能量营养不良明显改善(全肠外营养还是部分肠外营养?再检索几篇同样文章),但是炎症反应指标没有明显变化,说明IDPN没有增加动脉硬化的危险因子。
    同时Foulks CJ[11]对24个临床试验的荟萃分析(其中只有一个随机对照,2个B
    级证据)表明,IDPN 降低透析患者死亡率的证据不充分.2007年 Cano NJ, Fouque
    D[12]等也在一个多中心.维持两年的.前瞻性的随机研究中指出,与透析中口服营养干预措施比较,IDPN?
    虽然可以明显改善营养状态,但对患者的长期预后没有明显统计学结果。2)肠内营养干预
    IDPN是临床对透析患者施行营养干预方便快捷的一种方法,在多因素影响摄入不足的及营养状况普遍存在的维持性血液透析患者,更多的严谨的科研设计,大样本,多中心,前瞻性的随机对照研究尤为必要,对于IDPN安全有效性尚无定论,在结论出来以前我们也许只能期待更好的办法如促进蛋白质合成以及减少蛋白质分解。
    参 考 文 献1. Stenvinkel P, Heimburger O, Paultre F et al Strong
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    , et al . The influence of patient -and facility – specific factors on
    nutritional status and survival inhemodialysis. J Ren Nutr , 2004 , 14
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    patients. Kidney Int ,2003 , 63 :793 – 8085 施咏梅,朱萍,商俊,曹伟新.
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    2005, .6 Navarro JF,ora C,Leon C,et al. Amino acid lossesduring
    hemodialysis with polyacrylonitrilemembranes: effect of intradialytic
    amino acid supplementation on plasma amino acid concentrations and
    nutritional variables in nondiabetic atients.Am J Clin
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    improves protein and energy homeostasis in chronic hemodialysis
    patients. J Clin Invest.2002V110N4:483-4928. Pupim LB. Nutritional
    supplementation acutely increases albumin fractional synthetic rate in
    chronic hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol.2004V15N7:1920-1926 9
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    Joannidis M, Rauchenzauner M, Effect of intradialytic parenteral
    nutrition in patients with malnutrition-inflammation complex syndrome on
    body weight, inflammation, serum lipids and adipocytokines: results from
    a pilot study. Eur J Clin Nutr. 2007 May 1611 Foulks CJ. An
    evidence-based evaluation of intradialytic parenteral nutrition. Am J
    Kidney Dis.1999V33N1:186-19212. Cano NJ. Intradialytic parenteral
    nutrition does not improve survival in malnourished hemodialysis
    patients: a 2-year multicenter, prospective, randomized study. J Am Soc
    Nephrol.2007V18N9:2583-2591

前段时间有战友已对该文进行总论翻译,个人觉得各论部分也非常值得阅读与收藏,特整理为两个表格,便于翻看。

(友情提醒:图片可点开放大,看得更清楚)

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之前的内容参见

图解 | 单克隆免疫球蛋白相关性肾病

参考文献:

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参考文献

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编辑 | 徐德宇返回搜狐,查看更多

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